Ein Blick in die Glaskugel

Zwar haben schon viele, unter anderem die KonsumentInnen der täglichen Pressekonferenz des deutschen Robert-Koch-Instituts (RKI, siehe rki.de), verstanden, dass es sich um eine exponentielle Entwicklung handelt, die man frühzeitig beherrschen müsse, um eine Überlastung des Gesundheitswesens zu verhindern. Viele erinnern sich dabei wohl an die Weizenkornlegende, in der ein indischer Brahmane als Belohnung von einem König so viel Weizen forderte, wie sich beginnend mit einem Korn auf dem ersten Schachbrettfeld durch jeweils die Verdoppelung der Anzahl bis zum 64. Feld ergäbe.ⁱ

Dennoch, wie groß ist denn schon das Risiko der bzw. des Einzelnen, sich da anzustecken, wenn nur 1.471 Menschen infiziert sind? Muss da gleich das Land stillstehen? Und überhaupt: Die letzten Tage zeigt sich doch ohnehin schon ein Abflachen (#flattenthecurve), die Maßnahmen scheinen zu wirken? Manche/r versucht sogar, aus der täglichen Abweichung von der exponentiellen Anpassungskurve Veränderungen zu orakeln und daraus tägliche Meldungen zu generieren.

Dynamiken hinter den gemeldeten Zahlen

Im Folgenden soll versucht werden, diesen Fragen nachzugehen und ein bisschen zur Klarheit in dieser Angelegenheit beizutragen. Wir gehen dabei von drei wichtigen Faktoren aus, die für das Verständnis der Fallzahlen wichtig sind.

Die laborbestätigten Fälle sind ein Blick in die Vergangenheit

Vom Kontakt mit ausreichend Erregermaterial bis zum Beginn von Krankheitssymptomen vergehen im Mittel 5-6 Tage.ⁱⁱ Im Gegensatz dazu ist die Inkubationszeit bei der Influenza nur durchschnittlich 2 Tage. Weiters ist bei SARS-CoV-2 der Symptomenbeginn nicht so fulminant wie bei der Grippe. Dies bedeutet, dass auch Zeit vergeht, bis Betroffene sich an das Gesundheitssystem wenden. Dann muss ein Abstrich angefertigt und in ein Labor gebracht werden, wo die RT-PCRⁱⁱⁱ basierte Untersuchung auf das Virusgenom vorgenommen wird. Diese Information muss schlussendlich an die Behörden gemeldet werden, die dies auf ihrer Website veröffentlichen.^iv

Somit vergeht von Infektion bis Erscheinen auf der Website aus unserer Sicht ein Zeitraum von 9-10 Tagen! Die Zahl der Infizierten zum Zeitpunkt t ist also bereits deutlich höher als die Zahl der verlautbarten positiven Tests.

Es gibt eine hohe Dunkelziffer

Die Literatur weist eindeutig darauf hin, dass es eine hohe Dunkelziffer zu geben scheint. Die Gründe dafür liegen zum einen in der Eigenschaft des Virus, zum anderen in der Teststrategie begründet.

Das Virus führt zu ganz unterschiedlich schweren Verläufen, und zwar abhängig von Alter und Komorbiditäten. Menschen mit milden Verläufen kommen schon von sich aus nicht auf die Idee, einen Test zu begehren und kommen auch gar nicht in Kontakt mit dem Gesundheitswesen. Die spitals- und intensivpflichtigen Fälle stellen somit die Spitze des Eisbergs dar.

Dementsprechend führen auch unterschiedliche Teststrategien zu einem unterschiedlich dichten Netz, dem mehr oder weniger oligosymptomatische Fälle entgehen werden.

Südkorea hat beispielsweise aus den Erfahrungen mit SARS und MERS gelernt und frühzeitig extensiv getestet. Dadurch werden auch viele weniger symptomatische Fälle erkannt, was sich auch daran zeigt, dass viel mehr jüngere Personen positiv getestet wurden. Das RKI gab beispielsweise bereits am 24. Februar die Empfehlung heraus, COVID-19 in die Differentialdiagnose unklarer Viruspneumonien einzubeziehen, auch wenn keine positive Reise- oder Kontaktanamnese besteht.^v Sind die Testkapazitäten wie in Italien begrenzter, so wird auch zurückhaltender getestet. Das Ergebnis ist ein nach rechts (also hin zu den Älteren) verschobenes Altersprofil der positiv getesteten Personen. Auch in Österreich ist die Zahl der durchgeführten Tests in den letzten Tagen etwas gesunken, was an einer zunehmenden Verzögerung der pipeline liegen könnte, aber wohl eher nicht an einem Rückgang des Infektionsgeschehens.

Bezüglich der Höhe der Dunkelziffer können nur grobe Schätzungen angestellt werden. Eine Studie verwendete Daten zu aus Italien ausgereisten Personen und deren Infektionsraten, um die tatsächliche Infektionsrate in Italien abzuschätzen.^vi Sie kommt zu dem Schluss, dass dort bis zum Zeitpunkt der Erhebung (29. Februar) 72% der Fälle unerkannt blieben. Dies würde bedeuten, dass die tatsächliche Zahl der Infizierten zu diesem Zeitpunkt 3,5-mal so hoch war wie die gemeldeten Fälle. Auch der Direktor des Instituts für Biosecurity Research in Deutschland, Alexander Kekulé, zieht einen Faktor von 3 heran, um die Dunkelziffer abzuschätzen.^vii Studien, die Daten aus China verwenden, gehen teils noch von deutlich höheren Faktoren aus.^viii

Die Ausbreitung der Infektionen ist zeitlich und örtlich geclustert

Es macht wenig Sinn, täglich zu schauen, ob die gemeldeten Fallzahlen sich gegenüber der Projektion bereits verändert haben. Eine Epidemie breitet sich nicht völlig gleichmäßig aus. Manchmal hat das Virus besonders gute Gelegenheiten zur Ausbreitung, wie wir in den österreichischen Schigebieten gesehen haben. Auch in Südkorea haben sogenannte „Superspreader“ zu örtlichen und zeitlichen Häufungen von Infektionen geführt.^ix Diese Ereignisse ziehen dann zahlreiche Tests und entsprechende Testergebnisse mit zeitlicher Verzögerung nach sich, wodurch die registrierten Fälle von einem Tag auf den anderen zu „springen“ scheinen.

Der Blick in die Glaskugel: Wie hoch sind die Infektionszahlen heute in Österreich und anderen Ländern?

Über die tatsächliche Höhe der Infektionszahlen zum jetzigen Zeitpunkt kann lediglich gemutmaßt werden. Wir stellen dennoch einen Versuch an, auf Basis der oben dargelegten Überlegungen und bestimmter Annahmen eine Abschätzung der aktuellen Fallzahlen zu treffen.

Wie bereits erwähnt, gehen wir davon aus, dass zwischen der Ansteckung einer Person bis zur Registrierung der positiven Testung ein Zeitraum von 9 bis 10 Tagen vergeht. Dieser Wert könnte sich mit steigender Fallzahl auch verlängern, da es zu Verzögerungen im Testprozess kommen kann. Da wir aber eine eher vorsichtige Schätzung vornehmen wollen, nehmen wir einen Zeitraum von 9 Tagen an. In folgender Abbildung zeigen die dunkelroten Balken die bis zum jeweiligen Tag registrierten und bestätigten Fallzahlen für Österreich. Am 17. März lag diese Zahl bei 1.332.^x Die grauen Balken entsprechen ebendiesen Fallzahlen, allerdings um 9 Tage zurückversetzt und auf Basis einer exponentiellen Verteilung^xi fortgeschrieben bis zum 17. März. Diese Projektion ergibt den 17. März eine Fallzahl von rund 18.200.

Die Dunkelziffer der tatsächlichen Infektionen abzuschätzen ist jedoch noch mit deutlich größerer Unsicherheit behaftet. Zur Zeit unserer Berechnungen standen uns Informationen zu Altersstruktur, Zustand und outcome der österreichischen PatientInnen noch nicht zur Verfügung, mit diesen könnten wir diese Abschätzung wesentlich genauer durchführen. Bisher wurden vom Sozialministerium nur Fallzahlen und Verstorbene veröffentlicht, da dürfte sich aber bald ändern und ermöglicht evtl. eine bessere Abschätzung.

Ausgehend von den oben beschriebenen ersten Hinweisen aus der Literatur ziehen wir für unsere Schätzung einen Faktor von 3 heran, d.h. wir schätzen, dass die Dunkelziffer das 2-Fache der oben beschriebenen Projektion ausmacht und zur Projektion hinzugezählt werden muss. Diese Zahl der mutmaßlich tatsächlich Infizierten ist in der Grafik durch die rosafarbenen Balken abgebildet. Zum 17. März liegt die Anzahl der tatsächlich in Österreich mit SARS-CoV-2 infizierten Personen laut unseren Schätzungen somit bei rund 54.500.

In ähnlicher Weise können grobe Schätzungen auch für andere europäische Länder angestellt werden, die in hohem Ausmaß von der SARS-CoV-2-Epidemie betroffen sind. Wir haben solche Schätzungen für Deutschland, Italien, Frankreich und Spanien vorgenommen, um auch das individuelle Risiko und den Verlauf dort besser einschätzen zu können. Zur Veranschaulichung zeigt folgende Abbildung analog zur Grafik für Österreich die Entwicklung der geschätzten tatsächlichen Infektionsfälle im Vergleich zu den gemeldeten Fällen in diesen vier Ländern. Zu beachten ist dabei die unterschiedliche Skalierung der Achsen, die sich aufgrund der stark nach Land variierenden Fallzahlen nicht vermeiden ließ.

In Deutschland werden zwar unseres Wissens nach keine laufend aktualisierten offiziellen Daten zur Anzahl der durchgeführten Testungen veröffentlicht. Jedoch hat die Kassenärztliche Bundesvereinigung bekanntgegeben, dass allein in der vergangenen Woche 100.000 Tests auf SARS-CoV-2 alleine im ambulanten Bereich durchgeführt wurden.^xii In Österreich waren es zum Vergleich mit Stand 18. März insgesamt erst knapp 12.000 Testungen.^xiii Daher gehen wir davon aus, dass die Dunkelziffer in Deutschland deutlich niedriger liegt als in Österreich, wofür auch das Verhältnis der Sterbefälle spricht. Statt des für Österreich angenommenen Faktors 3 nehmen wir für Deutschland einen Faktor von 2 an. Die Fortschreibung des exponentiellen Wachstums^xiv erfolgte analog zur Berechnung für Österreich, also ebenfalls mit einer zeitlichen Verzögerung von 9 Tagen. Während die Zahl der bestätigten Fälle am 17. März in Deutschland bei 7.156^xv lag, ergibt unsere Schätzung eine tatsächliche Fallzahl von rund 177.000.

Wie bereits oben erwähnt, errechnete eine Studie für Italien einen Faktor bzgl. der Dunkelziffer von ca. 3,5. Der Zeitpunkt dieser Erhebung liegt jedoch mit dem 29. Februar schon etwas weiter zurück. Es ist davon auszugehen, dass die Testkapazitäten in Italien aufgrund des Ausmaßes der Erkrankungswelle dort bereits seit Längerem weitgehend erschöpft sind. Weiters deutet die vergleichsweise hohe Hospitalisierungs- und Sterberate bzgl. SARS-CoV-2 ebenfalls darauf hin, dass die Dunkelziffer in Italien noch höher liegt als in anderen Ländern. Für Italien nehmen wir daher einen Faktor von 4,5 an und wenden wieder die oben beschriebene Fortschreibung der exponentiellen Verteilung^xvi an. Bei einer gemeldeten Fallzahl zum 17. März von 31.506^xvii würde dies eine tatsächliche Anzahl an Infizierten von rund 2,7 Mio. implizieren.

Für Frankreich und Spanien nehmen wir für die Schätzung der Dunkelziffer wie für Österreich einen Faktor von 3 an und schreiben die exponentielle Verteilung^xviii wiederum nach der oben beschriebenen Vorgehensweise fort. In Frankreich lag die Anzahl der gemeldeten Fälle zum 17. März bei 7.730^xix. Laut unserer Schätzung gab es zu diesem Zeitpunkt tatsächlich aber bereits rund 460.000 Infektionen. In Spanien wurde in den vergangenen Tagen bei den gemeldeten Fallzahlen ein besonders starker Zuwachs verzeichnet. Während diese am 17. März bei 11.178^xx lag, kommen wir mittels unserer Schätzung auf eine tatsächliche Infektionszahl von rund 695.000.

Fazit - Was schließen wir daraus?

Zunächst ist das individuelle Risiko, sich zu infizieren, deutlich höher als es die positiv getesteten Fälle nahelegen und es sind damit sowohl individuelle Vorsichtsmaßnahmen dringend notwendig als auch staatliche Eindämmungsmaßnahmen sinnvoll.

Zum Zweiten ist zu sagen, dass Informationen zu Alter, Geschlecht und Schweregrad bzw. getroffenen Maßnahmen und möglichen outcomes wesentlich sind für die Forschung der public health community sind und dieser frühzeitig zur Verfügung gestellt werden sollten.

Zum Dritten wäre dringend angezeigt, mehr Klarheit in die Dunkelziffer zu bringen. Dies kann am besten dadurch bewerkstelligt werden, dass eine repräsentative Stichprobe der Bevölkerung darauf getestet wird, ob sie Antikörper gegen SARS-CoV-2 entwickelt hat (Seropositivität). Dazu muss rasch ein validierter Test in die Breite gebracht und eine entsprechende Studie durchgeführt werden. Sollte dies nicht absehbar sein, könnten auch die RT-PCR-Tests in die Breite gebracht werden, die allerdings nur aktive Virusausscheider erfassen können. Eine zentrale Information, die man daraus generieren könnte, wäre, wie hoch die Letalität wirklich ist. Dies ist ein entscheidender Parameter für politische Maßnahmenentscheidungen. Denn je höher die Dunkelziffer, desto größer wird in der Berechnung der Letalität der Nenner, und desto kleiner der Wert. Zudem ist die Information, wie viele Menschen ggf. bereits immun sind, von immensem Wert für die Abschätzung der Dauer und Art der Maßnahmen.

Zum Vierten ist das Ergebnis unserer Überlegungen, dass die Eindämmungsmaßnahmen uns noch einige Monate erhalten bleiben werden, wenn auch in abgeschwächter Form. Das individuelle Risiko einer Ansteckung ist deutlich gestiegen, und um zu sehen, ob die Politikmaßnahmen wirken, sieht man ob der Verzögerung immer erst zwei Wochen später. Denn zu der Verzögerung von 9-10 Tagen kommt dann noch die Notwendigkeit, ein paar Datenpunkte zu generieren, um Zufallsbefunde durch cluster- und pipeline-Effekte auszuschließen.

Fünftens wäre schon jetzt der Zeitpunkt, sich Gedanken zum längerfristigen Management der Krise zu machen, da Eindämmungsmaßnahmen wie derzeit nicht unbegrenzt aufrechterhalten werden können.

i^ Es sind 2⁶⁴-1, also über 18 Trillionen.

ii^ WHO. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Report. World Health Organization (WHO); 2020 16-24.02.2020.; Bi, Q., Wu, Y., Mei, S., Ye, C., Zou, X., Zhang, Z. et al. (2020): Epidemiology and Transmission of COVID-19 in Shenzhen China: Analysis of 391 cases and 1,286 of their close contacts. medRxiv.

iii^ PCR steht für Polymerase-Ketten-Reaktion und bezeichnet ein Laborverfahren zum Nachweis des Virus. Da das Virus RNA statt DNA enthält, muss es durch die Reverse Transkriptase (RT) umkodiert werden.

iv^ https://www.sozialministerium.at/Informationen-zum-Coronavirus/Neuartiges-Coronavirus-(2019-nCov).html

v^ https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Differentialdiagnose.html?nn=13490888 . Der Unterschied besteht dann nur darin, dass nicht sofort ein Verdachtsfall gemeldet wird, sondern nur der Test durchgeführt wird.

vi^ Tuite, A., Ng, V., Rees, E., Fisman, D. (2020): Estimation of COVID-19 outbreak size in Italy based on international case exportations. medRxiv.

vii^ https://www.kekule.com/ [abgerufen 17.03.2020]

viii^ Vgl. z.B. Read, J. M., Bridgen, J. R., Cummings, D. A., Ho, A., Jewell, C. P. (2020): Novel coronavirus 2019-nCoV: early estimation of epidemiological parameters and epidemic predictions. medRxiv.; Nishiura, H., Kobayashi, T., Yang, Y., Hayashi, K., Miyama, T., Kinoshita, R. et al. (2020): The rate of underascertainment of novel coronavirus (2019-nCoV) infection: Estimation using Japanese passengers data on evacuation flights. Journal of Clinical Medicine, 9(2): 419.; Li, R., Pei, S., Chen, B., Song, Y., Zhang, T., Yang, W., Shaman, J. (2020): Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (SARS-CoV2). Science, Mar 2020: eabb3221.

ix^ Korean Society of Infectious Diseases; Korean Society of Pediatric Infectious Diseases; Korean Society of Epidemiology; Korean Society for Antimicrobial Therapy; Korean Society for Healthcare-associated Infection Control and Prevention; Korea Centers for Disease Control and Prevention (2020) Report on the Epidemiological Features of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in the Republic of Korea from January 19 to March 2, 2020. Journal of Korean Medical Science, 35(10):e112.

x^ https://www.sozialministerium.at/Informationen-zum-Coronavirus/Neuartiges-Coronavirus-(2019-nCov).html [abgerufen 17.03.2020]

xi^ Die exponentielle Verteilung wurde auf Basis des Zeitraums 25.02.-13.03. errechnet. Die aktuelleren Fallzahlen wurden aus der Berechnung ausgeschlossen, da wir davon ausgehen, dass es aufgrund von Überlastung zu einer Verlangsamung bei der Testaktivität oder der Registrierung gekommen ist, was wir auch aus der Zahl der durchgeführten Tests schließen. Die Fallzahlen wurden mit Hilfe der errechneten Wachstumsrate von 31,8% fortgeschrieben.

xii^ https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/111113/Bislang-rund-100-000-Tests-auf-SARS-CoV-2-im-ambulanten-Bereich (abgerufen 18.03.2020)

xiii^ https://www.sozialministerium.at/Informationen-zum-Coronavirus/Neuartiges-Coronavirus-(2019-nCov).html (abgerufen 18.03.2020)

xiv^ Die exponentielle Verteilung für Deutschland wurde auf Basis des Zeitraums 25.02.-13.03. errechnet. Ebenso wie bei Österreich wurden die aktuelleren Fallzahlen aus der Berechnung ausgeschlossen. Die der exponentiellen Verteilung zugrundeliegende Wachstumsrate liegt bei 29,5%.

xv^ https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/download-todays-data-geographic-distribution-covid-19-cases-worldwide (abgerufen 18.03.2020)

xvi^ Die exponentielle Verteilung für Italien wurde auf Basis des Zeitraums 21.02.-11.03. errechnet. Ebenso wie bei Österreich wurden die aktuelleren Fallzahlen aus der Berechnung ausgeschlossen. Die der exponentiellen Verteilung zugrundeliegende Wachstumsrate liegt bei 29,5%.

xvii^ https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/download-todays-data-geographic-distribution-covid-19-cases-worldwide (abgerufen 18.03.2020)

xviii^ Die exponentielle Verteilung für Frankreich wurde auf Basis des Zeitraums 25.02.-12.03. errechnet. Ebenso wie bei Österreich wurden die aktuelleren Fallzahlen aus der Berechnung ausgeschlossen. Die der exponentiellen Verteilung zugrundeliegende Wachstumsrate liegt bei 32,8%. Die exponentielle Verteilung für Spanien wurde auf Basis des Zeitraums 24.02.-15.03. errechnet. Die der exponentiellen Verteilung zugrundeliegende Wachstumsrate liegt bei 36,2%.

xix^ https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/download-todays-data-geographic-distribution-covid-19-cases-worldwide (abgerufen 18.03.2020)

xx^ https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/download-todays-data-geographic-distribution-covid-19-cases-worldwide (abgerufen 18.03.2020)